Fundado por el Cardenal Mendoza, abad de Valladolid, en 1482, inicialmente estuvo instalado en unas casas de Diego de Arias, en el antiguo Barrio de San Esteban.

El edificio actual se empezó a construir en 1486 cerca del Estudio General (Universidad) bajo trazado gótico. Fue concluido en 1491, momento en el que el estilo renacentista se empieza a notar por los arcos de medio punto, sillería almohadillada y columnas y pilastras corintias. En 1712, fue ampliado, al anexionarse la hospedería existente en su trasera, a través de un patio-jardín. Actualmente es sede del Rectorado de la Universidad de Valladolid.

De planta cuadrada, posee un patio de tres cuerpos con arquerías de medio punto, reformado, primeramente en 1603 por Juan de Nantes, y a continuación por Juan de Sagarvinaga en 1744, estas reformas sustituyen totalmente el último cuerpo.

En la fachada, los contrafuertes externos y el remate en balaustrada con pináculos evidencian, que el gótico tardío fue el estilo inicial de su construcción. Posee zaguán de entrada con bóveda de crucería y capilla lateral.

En 1761, Ventura Rodríguez introdujo elementos neoclásicos en el edificio, al transformar los ventanucos góticos de la fachada por otros más abiertos.

Patrimonio artístico

- Hospedería .-

De 1675, es obra de Antonio del Solar. De planta cuadrada posee un patio central de dos plantas con pilares cuadrados y arquería de medio punto. La fachada es de ladrillo sin zócalo de piedra, está encarada hacia el colegio, y separada de él por un patio-jardín, en el cual se colocó en 1940, la portada del Colegio Jesuita de San Ambrosio,1740.

- Capilla .-

En ella se encuentra la escultura de Gregorio Fernández: el Cristo de La Luz, 1621. Esta obra estuvo albergada en el Monasterio de San Benito el Real, hoy en día pertenece al Museo Nacional de Escultura, y a sido cedida a la Cofradía Universitaria, de la cual es paso profesional.

- Biblioteca .-

Fue, antigua biblioteca (la joya de la Corona) del Cardenal Mendoza. Se accede a ella a través de una puerta plateresca y en ella se encuentran una espléndida estantería salomónica de 1705, obra del ensamblador Alonso Manzano y un retrato ecuestre de dicho Cardenal, obra del vallisoletano Manuel Peti.

En ella se conservan 520 manuscritos, el más antiguo y valioso es El Beato de Valcavado, códice de estilo mozárabe de 979, hecho en pergamino, con 87 miniaturas de coloraciones muy intensas.

No menos importantes es su sección de incunables y raros compuesta por 335 volúmenes cuyo libro mas antiguo es una obra de Bernardo Justiniano impresa en Roma en 1471, además de un ejemplar del Calendario Regiomontano, impreso en Venecia en 1476, el cual es el primer libro impreso en cuya portada aparece el lugar de impresión y el nombre del impresor.

Para finalizar, la sección de impresos cuenta con 12.887 volúmenes de la biblioteca de Santa Cruz mas otros 13.000 de la universitaria. Son obras de temática muy variada de los s.XVI, s.XVII y s.XVIII.