Fundado en 1487 por el Obispo de Palencia, el dominico Fray Alonso de Burgos, quien viendo las carencias de la Universidad, decidió dedicar un espacio propio a la enseñanza de la Teología y la formación de predicadores de la fepara los nuevos territorios.

Además Fray Alonso se hizo construir una capilla funeraria a la cual se entra desde el crucero de la Iglesia de San Pablo.

Por él pasaron eminentes teólogos como Fray Luis de Granada, Melchor Cano, Fco. de Vitoria o Bartolomé de las Casas. Este último escribió aquí parte de su "Historia de Indias".

El edifico se terminó en 1493 , en la ejecución intervinieron numerosos arquitectos, entre los que destacaron Juan Guas y Simón de Colonia. Funcionó como colegio normal y delegación de Hacienda hasta 1821. En la actualidad, desde 1933, es sede del Museo Nacional de Escultura.

Su fachada de sillería, es uno de los mejores ejemplos del arte hispano-flamenco (interpretación autóctona del gótico flamígero). En su parte alta está decorada con flores y lyses, símbolos del patrón.

La portada sobresale de la línea de la fachada y es de tipo retablo. Tiene puerta adintelada con tímpano, en el que podemos observar un relieve de Fray Alonso de Burgos, de rodillas, solicitando el permiso de fundación al Papa S. Gregorio, en presencia Santo Domingo de Guzmán (fundador de la Orden a la que pertenecía Fray Alonso) y San Pablo (titular del convento vecino). Todo ello enmarcado en un gran arco carpanel decorado en filigrana. A los lados dos contrafuertes en los que aparecen representados guerreros y salvajes.

En la parte superior de la portada, el motivo central de decoración es

el Escudo Real de los Reyes Católicos, sostenido por dos leones rampantes y un águila. Este escudo se encuentra sobre la fuente de la vida, de la que emerge un granado (entre cuyas ramas aparece el Escudo) y el Árbol de la Ciencia.

Posee la portada retablo flamígera más bella de la ciudad.

El claustro tiene planta cuadrada de dos plantas. La inferior, presenta arcos rebajados sobre columnas torsas con capiteles decorados con bolas, cruces dominicas y flores de lis. Las esquinas y centros de los paños están decorados con los escudos del fundador.

La segunda planta es también de arcos rebajados sobre columnas torsas, unidas, en este caso, con antepechos o pretiles calados, cuyos capiteles, decorados con motivos vegetales, figuras humanas y animales, soportan tímpanos con flores de lis, guirnaldas y angelitos desnudos.

El claustro está rematado por un friso formado por yugos y flechas, símbolos de los Reyes Católicos, la ausencia de una granada en éstos, hace suponer que la fecha de construcción es anterior a la de la fachada, en la que si se podemos observar varias granadas en los escudos. Y, por consiguiente anterior a 1492, fecha en que se incorporó este elemento al Escudo Real.

Un conjunto de gárgolas de animales reales y fantásticos terminan de rematar el patio; dos de estas gárgolas llevan inscripciones añadidas en el siglo XIX, fecha en la que se restauró y se devolvió todo su esplendor al colegio.

La Capilla del colegio fue lo primero que se construyó, terminándose hacia 1490. Obra de Juan de Guas, consta de dos tramos rectangulares y ábside poligonal cubiertos con bóveda de crucería decorada con flores de Lys. Coro alto a los pies.

La sacristía, que se encuentra también a los pies, fue realizada en 1499 y une la capilla con la Iglesia de San Pablo.

Una magnifica escalera plateresca de dos tramos completa el recorrido por este Colegio de San Gregorio. En ella se pueden observar tres estilos diferentes: gótico por la composición romboidal de la balaustrada y parte baja de los muros, renacentista por almohadillado de las paredes y múdejar por el artesonado de la cubierta.